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华中科技大学杨祥良赵彦兵郑传胜等Nano

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导读

近日，华中科技大学国家纳米工程中心杨祥良/赵彦兵课题组成功制备了具有射频响应的多功能纳米血管栓塞剂dvGC

PNAs，医院郑传胜团队合作，对其血管栓塞－射频消融高效协同肝癌治疗效果进行了评价，很好地解决了血管栓塞剂面临的“流动-栓塞困境”，通过射频响应特性，改善富血供肿瘤区域的热沉积效率与分布，并有效缓解了栓塞术后微环境，激活特异性抗肿瘤免疫反应，显示了优异的抑制肝癌复发和转移的效果。相关结果相关成果发表在NanoToday（DOI:10./j.nantod..）上。

血管栓塞术（TranscatheterArteryEmbolization,TAE）和以射频消融（Radio-FrequencyAblation,RFA）为代表的肿瘤消融术，是不可切除的中晚期肝癌的首选方法。通过互补性协同方式，多种TAE-RFA联合疗法已在肝癌综合治疗中得到广泛应用。例如，RFA通过高频交变电流使组织内多种离子发生振荡，并发热导致肿瘤发生消融坏死。但对于血供丰富的肝癌，特别是离电极针较远的肿瘤组织，通过血流的热量耗散作用，射频热沉积效率极低，温度梯度迅速降到50oC（肿瘤发生消融的临界温度）以下。临床上通过TAE封闭血供，可在一定程度上提高肿瘤组织的“热沉积效应”，改善肿瘤的热分布。然而，如何进一步增强TAE与RFA的协同作用，提高两者的治疗效果，在肝癌综合介入治疗中仍是一个巨大的挑战。最近，华中科技大学国家纳米工程中心杨祥良/赵彦兵课题组成功制备了具有射频响应的多功能纳米血管栓塞剂dvGC

PNAs，医院郑传胜团队合作，对其TAE-RFA联合肝癌介入治疗的疗效及其协同机制进行了评价，相关成果发表在NanoToday（DOI:10./j.nantod..）上。为了提高TAE/TACE与RFA的协同抗肿瘤效果，在本工作中，首先采用谷胱甘肽还原法制备得到双化合价金纳米簇dvGCs，然后通过PNA分子链中二硫键断裂与金纳米簇形成金-硫键将PNAs修饰到金纳米结构的表面，得到dvGC

PNAs复合纳米结构。如Fig.1所示，dvGC

PNAs纳米凝胶和PNAs温敏聚合物均可通过温敏溶胶-凝胶相变实现对肝癌末梢血管弥散（流动性）及“铸型”性的血管栓塞（栓塞性）。dvGC

PNAs纳米凝胶与RFA联合应用，可通过射频响应特性改善富血供肿瘤区域的热沉积效率与分布，充分发挥温和热疗的多重增敏作用，改善了肿瘤免疫微环境，高效杀灭残存肝癌细胞，实现射频消融-血管栓塞的协同作用。首先，为了增强射频诱导的热效应，首先通过Au(I)-GSH复合物制备双价金纳米簇（dvGCs），然后采用ATRP方法合成聚（N-异丙基丙烯酰胺-co-叔丁基丙烯酸酯），在30oC下用三氟乙酸水解12h，所得聚（N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸）（PNA）通过金-硫键修饰到dvGCs上，得到不同PNA/dvGCs比例的dvGC

PNAs，分别用HRTEM和STEM进行结构表征，热重分析（TGA）估算dvGCs上PNAs的修饰量，X射线光电子能谱（XPS）测得dvGC

PNAs中Au(I)约占总金原子的80%（Fig.2）。通过温敏溶胶-凝胶相变特性，dvGC

PNAs兼具超液化的导管通过性和“铸型”性的逐级血管栓塞性，很好地解决了血管栓塞剂面临的“流动-栓塞困境”。并通过射频响应特性改善富血供肿瘤区域的热沉积效率与分布，提高了TAE/TACE与RFA的协同抗肿瘤效果（Fig.3）。dvGC

PNAs可显著改善栓塞术后的缺氧微环境，激发特异性肿瘤免疫反应，杀灭残存肝癌细胞，有效地抑制了肝癌的复发与转移（Fig.4）。总结：华中科技大学国家纳米工程中心杨祥良/赵彦兵课题组首先合成了具有Au(I)-GSH壳层和零价Au(0)纳米簇核的双价dvGCs，然后通过PNA分子链中二硫键断裂与金纳米簇形成金-硫键将PNAs修饰到金纳米结构的表面，得到dvGC

PNAs复合纳米结构。dvGC

PNAs在室温下具有良好的流动性，在体温下具有较高的凝胶强度。同时，dvGC

PNAs表现出良好的X射线衰减能力和明确的射频热效应。因此，dvGC

PNAs凝胶可被射频场加热，联合TAE治疗选择性杀死肿瘤细胞的同时，又避免了邻近正常组织受到损害。医院郑传胜团队合作，在VX2肝癌模型兔上的抗肿瘤（肿瘤生长抑制、坏死和转移）疗效评价表明，基于dvGC

PNAs+RFA的TAE联合RFA治疗实现了更大范围的肿瘤坏死，更强的肿瘤生长抑制和肿瘤转移抑制。免疫组化包括（VEGF、CD31、HSP70和CD8+T细胞）等评价显示dvGC

PNAs能有效抑制肿瘤新生血管生成，对肿瘤微环境有良好的调节作用。栓塞后在射频电流作用下，dvGC

PNAs在有效增强RFA肿瘤消融能力的基础上，显著改善了TAE术后不利的肿瘤微环境，从而实现了TAE和RFA协同抗肿瘤增敏作用，有望发展为新型的多功能血管栓塞剂用于肝癌的综合介入治疗。