“医生你看，我们个子都不矮，可我们家儿子的身高为什么这么矮？”王女士和丈夫一起，带着儿子小涛前来门诊咨询。
王女士身高厘米，丈夫身高厘米，儿子小涛已经13周岁了，个子却只有厘米。
“上次开家长会，我见到跟儿子同桌的男同学小凡的父母，他们个头还没我们高呢，但小凡比小涛高多了。”王女士一脸郁闷。
仔细为小涛做了检查，发现孩子人中深、腭弓高，还有鸡胸的表现。检查睾丸发现，小涛的睾丸完全没有发育，再去测骨龄，提示骨龄落后同龄男孩约两岁半，最终经抽血查矮小基因，被诊断为努南（Noonan）综合征。
努南综合征努南综合征又称假性特纳综合征，发病率达千分之一，这是一种由基因突变引起的疾病，男女均可能患病。女性患者可有青春期延迟等症状，男性患者可能出现隐睾、无精子、青春延迟、第二性征发育不全等症状。对于明显偏矮、性发育明显延迟、胸廓有畸形、皮肤容易起瘀斑的男孩或女孩，都应检测基因排除这种疾病。
Noonan综合征（Noonansyndrome，努南综合征）年由Noonan和Ehmke首次认定为一种疾病，他们发现一系列的病人伴有特殊面容和多发畸形，包括先天性心脏病。这些病人以前被认为是Turner综合征的一种，因为Turner综合征和Noonan综合征有很多相似的临床特征。Noonan综合征和Turner综合征的重要鉴别点在于Noonan综合征的核型正常。
Noonan综合征的主要特征包括：特殊面容（即眼距增宽、睑裂下斜、蹼颈）、先天性心脏病、身材矮小和胸部畸形。大约25%的患者有精神发育迟滞，一半的患者有出血倾向。骨骼系统、神经系统、泌尿生殖系统、淋巴系统、眼睛和皮肤可不同程度地受累。
孩子身高遗传因素占80%左右，但并不意味个子高的父母，孩子也一定高，我们经常遇到同是亲兄弟，成年后身高相差十几厘米的。
遗传因素相当复杂，各种原因导致染色体显性或隐性遗传，或基因突变，可以很大程度决定孩子的健康与身高。好在现代生物技术日新月异，许多以往查不出原因的、被笼统看作特发性的矮小，现在可通过基因检测明确有意义的突变位点，对预估身体的未来走向及家族疾病遗传倾向很有意义。（具体基因检测部分内容介绍参阅文章后面）
此外，儿童矮小也有可能是长期慢性疾病造成的，需排除内分泌、染色体、呼吸、消化、血液及骨骼代谢系统疾病。在明确诊断后做相应治疗非常重要。
小胖威利综合征
Prader-Willi综合征（PWS，OMIM）又称肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征、普拉德-威利综合征，由Prader等于年首次报道，是最早被证实涉及基因组印记的遗传性疾病。国外不同人群的发病率约为1／～1／，我国缺乏流行病学资料。
病因以及诊断
小胖威利综合征是一种第15对染色体异常的疾病，遗传学上的病因，主因为父亲有一未确定基因的漏失。
小胖威利综合征的病因中，大约可分3种基因上的缺失：
1、父源缺失：70%是因父亲的第15对染色体有一非遗传性的漏失。
2、母源单亲二倍体：25%的病人是因两个第15对染色体皆来自母亲（没有父亲的成分）。
3、印记中心突变或微缺失：5%的病人在“imprinting”过程中有错误，造成父亲的染色体没有作用。
当出现临床症状时，可咨询小儿遗传专家寻求协助。可由DNA及FISH技术找出遗传上的病因及相关危险因子，家族中所有的人都应参考遗传学家的建议。
临床表现
小胖威利综合征的临床表现复杂多样：
1、胎儿期活动力降低，婴儿期慵懒感、哭声弱；
2、新生儿或婴儿期肌张力不全，会随年纪增大而改善；
3、婴儿期时有喂食困难或体重难增加的问题；
4、1-6岁时体重难增加的问题；
5、6岁前脑部发育迟缓：轻微或中度智障，年纪大点的小孩有学习上问题；
6、面部特征：窄面、前额窄、长头、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角下垂；
7、吃很多，对食物有强迫强夺的行为；
8、性腺发育不全：性器官发育不全（睾丸未下降、阴茎太小）、性腺发展成熟迟缓或不完全、青春期发育迟缓（如女孩过十六岁无月经）；
9、行为异常、易动怒、暴力行为、强迫行为、爱争辩，敌对、占有欲强，顽固、偷窥、说谎；
10、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停；
11、身材矮小；
12、皮肤较白（和家族其他成员相比之下）；
13、小手小脚；
14、窄手、尺侧直；
15、眼睛异常（近视、内斜）；
16、浓稠的口水聚在嘴角；
17、说话构音缺陷。
成长天使基金小胖威利专属形象
治疗方法
小胖威利综合征的治疗应采用包括内分泌遗传代谢、康复理疗、心理、营养、新生儿、眼科、骨科、外科等在内的多学科参与的综合管理模式，根据不同年龄段患儿的表型特征，针对不同的内分泌代谢紊乱及相关问题进行有效干预。
no.1
饮食行为与营养管理
早期的饮食治疗和长期的营养监测可以改善预后。
对于肌张力低下伴进食困难的婴幼儿期患儿，应尽力保证足够的热量摄人。对于吸吮无力者，可给予鼻饲管或特殊奶嘴喂养。
对于年长儿，需严格管理食物，包括严格控制饮食规律，甚至将食物储存处上锁。制定三餐计划，在下一餐时间未到之前，不允许给孩子计划外的食物。尽早的饮食治疗和坚持长期的营养监测能改善预后。
对饮食行为，至今尚无一种药物可以帮助控制食欲。曾有研究应用奥曲肽（生长抑素类似物）试图降低胃饥饿素水平，结果未能改变饮食行为。胃减容手术能否用于PWS尚存争议，有报道该手术后既不能改变患儿的饱腹感，也不能改善过度摄食行为，而且手术的并发症发生率较高。根据我国目前的国情，不推荐该手术用于常规治疗。仅限于个别临床综合技术能力强的中心，在常规保守干预疗法失效的情况下，为挽救患儿极重度肥胖可能产生的致死性危险，谨慎开展探索性手术治疗。
no.2
性腺发育不良及青春期发育问题
1、隐睾和外生殖器发育不良的处理。
2、青春期性激素替代治疗：PWS患者常需要性激素治疗以诱导、促进或维持青春发育。
3、性早熟的处理：约有15％-30％的PWS患儿可发生肾上腺皮质功能早现，约4％的患儿可能出现真性性早熟。但由于此类患者的性发育往往为非持续性（可自发停滞），故一般不建议采用GnRHa治疗。
no.3
生长激素(GH)治疗
40％～％PWS患儿因GH缺乏导致身材矮小。年美国FDA批准rhGH用于治疗PWS儿童矮小，而欧洲批准rhGH治疗PWS主要是用于改善瘦体重，而不论是否合并矮小。
为此，按照美国标准PWS患儿需要达到矮小标准方可治疗，故初治年龄会偏大，而按照欧洲标准则需要早期治疗。但对于确切的起治年龄，至今为止国际上尚未有统一的指南，一般认为初治时间为婴幼儿早期、肥胖发生前（通常为2岁前）。研究发现，早期（生后3～6月龄）开始rhGH治疗还可以改善患儿精神运动发育。
建议在不存在明显GH使用禁忌证的情况下，宜早于2岁开始rhGH治疗，以助肌肉组织发育、改善肌力，改善摄食能力并尽早纠正代谢紊乱情况。
no.4
定期随访
不同年龄段PWS患儿的随访指标包括体格发育、营养状况、青春发育、神经精神状况等的评估，也包括血生化指标、骨龄、骨密度、脊柱x线片等的监测，应定期进行随访观察。
不少家长在孩子生长发育方面普遍存在一些误区。
误区一：孩子到了发育期，炖小公鸡给孩子吃，多补点营养，可以帮助孩子长高。
这种做法，放在上世纪六七十年代是没错的，因为那时候经济条件不好，大部分市民一个月难得吃上一顿肉，孩子发育关键时期补点肉食、增加营养，确实可以促进生长，但现在条件好了，孩子普遍存在营养过剩的情况，多吃小公鸡在促长个的同时，也会促使性发育加速。
“若要小儿安，须得三分饥和寒。”这句老话其实是很有道理的，短时间内轻度饥饿，反而有利于生长激素分泌。有些家长老想着补钙、补锌、补维生素，很容易滑入过度补充的地步。一般建议，如果孩子每天摄入牛奶毫升，就不需再服钙片了。
误区二：爸爸当年发育晚，到了20岁还在长个子，小孩子现在矮不要紧，到了20岁也会“蹿个子”。
晚长不晚长，骨龄说了算。老一辈所谓的“晚长”，就是青春发育延迟的意思，不过现在因食物种类大大丰富，孩子发育较上一代普遍提前，几乎不存在17岁后还长高的情况。所以家长千万不要凭着老一辈的经验之谈，错过了孩子身高最佳干预的黄金期。
误区三：孩子个子矮，多跳多运动就是了，医院。
多跳多运动确实可以增强体质，促进长高，但如果真的是生长发育方面出的问题，运动的作用还是比较有限的。在普遍学业紧张的情况下，孩子也没有太多时间进行长时间的运动，所以，如果生长发育出现问题，医院，找专业的内分泌科医生就诊。
病理生理学
Noonan综合征的病理生理机制还不是很明确，但是其与RAS/RAF/MEK/ERK信号转导通路上的部分基因突变相关，RAS/RAF/MEK/ERK信号转导通路为细胞生长的重要调控因素。大约50%的患者有PTPN11的突变，另外10%-13%和5-17%的患者有SOS1和RAF1、RIT1的突变。KRAS、NRAS、BRAF和MAP2K1上的突变也有被发现，但是患者数量比较少。
流行病学
发生频率
美国
Noonan综合征的发病率大约为0-个活婴中有一个。
全球
Noonan综合征的发病率在世界范围内似乎是一致的。
死亡率/发病率
Noonan综合征患者的发病和死亡主要依赖于先天性心脏病的出现及类型。
Noonan综合征能使一些特定肿瘤的风险轻度增加。Noonan综合征中最常见的肿瘤为神经母细胞瘤、急性淋巴细胞白血病、低级别的胶质瘤和横纹肌肉瘤。与Noonan综合征一样，所有这些肿瘤都与RAS信号通路的突变相关。幼年粒单核细胞白血病和骨髓增殖性疾病也与Noonan综合征相关。
不同基因型的Noonan综合征患者生长模式不同。在出生的时候，PTPN11突变的患者比SOS1、KRAS或Noonan综合征伴多发雀斑样痣相关PTPN11（NSML-PTPN11）的患者要矮和瘦。到2岁的时候，PTPN11突变的患者与SOS1或NSML-PTPN11患者相比，生长迟滞更加严重和频繁。到了10岁的时候，虽然Noonan综合征患者的体重指数普遍来说比较低，但是不同的基因型之间生长没有差别。
种族
Noonan综合征为泛族裔疾病。
性别
Noonan综合征为散发或常染色体显性遗传，其发病无男女性别差异。
年龄
出生即起病，但是年龄能影响面部表型。婴儿期单靠面部表现很难识别Noonan综合征。到童年早期，面部表现很明显，但随着年龄增长，面部表现会再次变得很隐匿。对受累患者的父母仔细检查可能能发现他们轻度受累。
临床表现
病史
Noonan综合征的产前病史通常是不显著的，然而，一些案例表现为羊水过多、胎儿水肿、颈项透明层增厚、囊性水瘤或先天性心脏病（特别是肺动脉瓣发育不良）。
需要仔细询问家族史，特别需要注意受累患者的父母或同胞先天性心脏病、精神发育迟滞、身材矮小、面容异常的出现。
一个轻度面部异常的患儿可能仅仅表现为发育延迟和先天性心脏病的病史。异常出血史可出现于50%的患者。
尿便失禁影响很大一部分的Noonan综合征的儿童，这种表现一般不持续到成年期。
查体
生长指数
大约80%的患者会出现身材矮小，男性成人平均身高为5英尺5英寸，女性成人平均身高为5英尺。
面部特征
包括以下部分：
三角脸
眼距增宽
睑裂下斜
上睑下垂
斜视（48%）
弱视（33%）
屈光不正（61%）
低位耳伴耳轮增厚
鼻梁高
短的蹼颈
部分患者有Noonan样/多发巨细胞病变综合征（NS/MGCLS），以通常出现在下颌的良性、肿瘤样病变为特征。这一情况以前被认为独立于Noonan综合征，但是现在认为是Noonan综合征的一种。NS/MGCLS与PTPN11和SOS1基因突变相关。
眼睛特征
眼距增宽、眼睑异常、弱视、近视、散光、斜视、眼球运动受限、角膜神经突出、立体视觉异常和后部角膜弓。
听觉特征
进行性高频感音神经性耳聋的发生率高达50%。
胸/背特征
鸡胸和/或漏斗胸、脊柱侧凸。
心血管系统
心脏缺陷可出现于80%的患者。特征性的表现为肺动脉瓣发育不良/狭窄，但事实上Noonan综合征患者可出现各种先天性心脏缺陷。肥厚性心肌病（梗阻型或非梗阻型）可见于30%的患者，可在出生时、婴儿期或儿童期出现。其他频繁出现的心脏缺陷包括房间隔和室间隔缺损、肺动脉分支狭窄、Fallot四联征和主动脉缩窄。
腹部特征
与心脏状态无关的肝脾肿大见于25%的患者。
泌尿生殖系统
肾脏异常见于10%的患者，但一般临床上不重要。多于一半的男性患者有睾丸未降。
骨骼系统
一半的患者有关节松弛。马蹄内翻足、桡尺骨融合、颈椎融合和关节挛缩不常见。
皮肤
包含以下部分：
淋巴水肿
婴儿足部淋巴水肿，脚趾显示为香肠样外观
婴儿全身淋巴水肿，颈部周围松弛的皮肤皱褶在之后可形成
手指和脚趾有突出的指垫（67%）
面部和伸侧皮肤毛囊角化（14%）
多发雀斑样痣（3%）
神经系统
包括以下部分：
肌张力低
癫痫
无法解释的周围神经病（不常见）
病因
包括散发和常染色体显性遗传案例。女性患者青春期发育和生育能力正常，男性生育能力因睾丸未降而降低。因此在家系案例中母亲为更常见的传递亲本。
Noonan综合征的致病基因、所占患者比例及可用的检测方法见下表：
基因
患者比例
检测方法能检测到致病突变的比例
测序分析
靶向基因的缺失/重复分析
PTPN11
50%
接近%
重复罕见，对NS的诊断存在疑问
SOS1
10-13%
%
未知
RAF1
5%
接近%
一个被报导的案例存在重复，对NS的诊断存疑
一个被报导的案例为缺失
RIT1
5%
%
未知
KRAS
5%
%
未知
NRAS
8个患者和4个家系
%
未知
BRAF
2%
%
未知
MAP2K1
2%
%
未知
其他
未知
SOS1突变的患者一般来说认知功能比PTPN11突变的患者要好。SOS1突变的患者身高一般正常，RAF1突变的患者与肥厚性心肌病和发育迟缓相关。
Noonan综合征的OMIM条目如下：
NOONANSYNDROME1;NS1
V-RAFMURINESARCOMAVIRALONCOGENEHOMOLOGB1;BRAF
V-RAF-1MURINELEUKEMIAVIRALONCOGENEHOMOLOG1;RAF1
NEUROBLASTOMARASVIRALONCOGENEHOMOLOG;NRAS
MITOGEN-ACTIVATEDPROTEINKINASEKINASE1;MAP2K1
PROTEIN-TYROSINEPHOSPHATASE,NONRECEPTOR-TYPE,11;PTPN11
SONOFSEVENLESS,DROSOPHILA,HOMOLOG1;SOS1
V-KI-RAS2KIRSTENRATSARCOMAVIRALONCOGENEHOMOLOG;KRAS
RIC-LIKEPROTEINWITHOUTCAAXMOTIF1;RIT1
NOONANSYNDROME3;NS3
NOONANSYNDROME4;NS4
NOONANSYNDROME5;NS5
NOONANSYNDROME6;NS6
NOONANSYNDROME7;NS7
NOONANSYNDROME8;NS8
Noonan综合征的一些热点突变
基因
DNA核苷酸改变
预测的蛋白改变
参考序列
BRAF
c.CT
p.ThrMet
NM_.4
c.CG
p.ThrArg
c.GC
p.TrpCys
c.9CG
p.LeuVal
NRAS
c.71TA
p.Ile24Asn
NM_.4
c.CT
p.Pro34Leu
c.CT
p.Thr50Ile
c.GA
p.Gly60Glu
PTPN11
c.AG
p.AsnAsp
NM_.3NP_.3
c._delGTG
p.Gly60del
c._delGAT
p.Asp61del
外显率
因为确认偏倚和表现度的差异以及很多患者的表现很隐匿Noonan综合征的外显率很难确定。许多受累的成人在生出一个表现很明显的婴儿后才得到诊断。
鉴别诊断
心面皮肤综合征（CFC综合征）：与Noonan综合征的表现存在很大程度的重叠。CFC综合征与NS有相似的心脏和淋巴系统表现。CFC综合征的智力障碍通常更严重，更可能出现中枢神经系统结构性异常。皮肤病理更加鲜艳，胃肠道表现更加严重且持续时间长，出血倾向罕见。面部常见表现包含面容粗陋、长头畸形和眉毛缺失，蓝眼睛少见，目前已知的导致CFC综合征的四个基因包括BRAF(约75%)、MAP2K1、MAP2K2(约25%)和KRAS(2%-3%)。
Costello综合征：与Noonan综合征和心面皮肤综合征都存在相似之处。许多患者进行了分子遗传学的检测，没有发现PTPN11的致病性突变。胚系致病性变异最常发生于HRAS原癌基因的2号外显子。
Turner综合征：只在女性中出现，细胞遗传学检测能发现性染色体异常，当考虑到面部、心脏、发育和肾脏的时候，Turner综合征的表型与NS非常不同。Turner综合征肾脏异常更常见，发育迟缓少见，左心缺陷更常见。
Watson综合征：以身材矮小、肺动脉瓣狭窄、不同程度的智力发育水平和皮肤色素改变（咖啡牛奶斑）为特征。Watson综合征的表型与神经纤维瘤病1型的表型存在重叠，被认为是同一等位基因病。
Noonan综合征样疾病伴或不伴JMML：CBL的胚系突变能够导致多变的表型，包括相对高发的神经系统异常、幼年粒单核细胞白血病易感和心脏缺陷、生长迟缓和隐睾的低发生率。
神经纤维瘤病1型：与NS共享一些表现，包括身材矮小、学习困难和牛奶咖啡斑。少数病人也有NS综合征病人类似的面部表现。这可能是由于NS和NF1同时出现。然而，大多数时候是因为携带NF1致病突变的患者表现出NS样的面部表现。
处理
初诊后的评估
初诊后需要对以下情况进行评估：
完整的体格检查和神经系统检查
在NS生长图表上对生长参数进行作图
心电图和超声心动图对心脏功能进行评价
眼科检查
听力检查
包括CBC、PT/PTT的凝血功能的筛查（如果初次筛查时年龄小于12个月，12个月后需复查）
肾脏超声检查，如果尿路存在异常需进行尿液分析
对脊柱和肋骨进行临床和放射线检查
如果神经系统症状出现进行脑和颈椎MRI检查
多维度的发育方面的评估
与临床遗传医师和/或遗传咨询师进行商讨
治疗
生长激素用来加速生长，部分患者能够达到接近成人的身高水平，这种治疗方法容易耐受，副作用少。密切监测出血倾向、恶性变和肥厚性心肌病。外科手术治疗先天性心脏缺陷。根据心脏状态和血液系统异常表现来限制活动。
注意事项/预防
如果在患者中发现了致病突变，需要对其父母进行检测以区分家系案例和散发案例。如果患者携带有胚系突变，在未来妊娠的时候可进行产前诊断。在一个家系内部Noonan综合征的表现可能差别很大。
当超声中出现囊状水瘤而羊膜细胞核型正常的时候，在缺乏家族史的情况下，需考虑进行Noonan综合征的产前检测。
父母没有Noonan综合征表现或只有部分面部表现的再发风险为5%。生殖细胞嵌合突变可能是这一风险高于普通人群的原因。受累的个体有50%的机会把这个病传给每一胎。
一旦遗传方式被确定，父母需要对每一胎的再发风险进行咨询。对于散发病例来说，受累患儿同胞的再发风险很低，例外的情况是父母存在生殖细胞嵌合体。患者的后代有50%的机会为Noonan综合征患者。
有出血倾向的患者应避免使用阿司匹林和含有阿司匹林的药物或其他能干扰凝血或血小板功能的药物。
以上内容整理自GeneReviews和medscape网站。
来源成长天使基金
温馨提示：一附院内分泌科已经开设矮小门诊，开展各种矮小、性早熟筛查和诊治，具有丰富的临床经验。家长利用假期带儿童就诊，可以不影响孩子上学，需要请及时就诊，许峥嵘副主任医师内分泌科医办室-任卫东
当您的孩子出现以下情况请及时到矮小门诊就诊。
孩子身高较同年龄、同性别的孩子低于p3百分位（参考身高百分位表）；
生长速率缓慢：3-10岁生长速率5cm/年；青春期生长速率7cm/年；
孩子早发育：女孩8岁前乳房发育或10岁前月经来潮；男孩9岁前开始睾丸阴茎明显发育，10-12岁明显蹿个子、长喉结、变声。
专家介绍：
许峥嵘，河北医院内分泌科副主任医师，硕士研究生，张家口市医学会内分泌学会委员，河北省医师协会青春期医学医师分会委员。年毕业于山西医科大学，获内科学内分泌硕士学位。年8月在河北医院内分泌科参加工作，年晋升为主治医师，医院内分泌科进修学习一年，年晋升为副主任医师，在糖尿病、甲状腺疾病、肾上腺疾病及骨代谢疾病诊治方面积累了丰富的临床经验。目前以第一作者发表核心期刊论文8篇，完成张家口市科技攻关项目并取得成果2项。擅长：矮小症、性早熟、肾上腺疾病、性腺疾病（更年期综合征、多囊卵巢综合征、骨质疏松症）、糖尿病，甲状腺疾病，内分泌高血压，肥胖，垂体疾病，骨代谢疾病的诊断及治疗。
联系、。
出诊时间：每周一和周四全天，其他时间就诊请手机预约许峥嵘副主任医师。
出诊地点：河北省张家口市长青路12号（河北医院）门诊5楼八诊区12诊室（矮小门诊）
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