肉毒毒素-超适应证
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摘要
背景：肉毒毒素是由肉毒梭菌产生的神经毒素，它导致肌肉松弛。目前它可用于美容治疗和局灶性多汗症。最近，肉毒毒素也试验性地应用于许多其他皮肤疾病，并获得良好结果。
目的：对已发表的肉毒毒素核准标示外应用的研究报道，进行回顾和分析。
方法：对已发表的报道进行回顾性综述。
结论：皮肤科医生对此药物在核准标示外的应用颇感兴趣。但还需要进一步的临床试验以充分了解其实际功效和安全性，对对治疗剂量和方案设立标准。
一
-引言-
A型肉毒毒素通过阻断SNARE蛋白，来阻断乙酰胆碱和许多其他来自突触前囊泡的神经递质。肉毒毒素在局灶性多汗症、医学美容和神经病学方面的应用有长久的历史，具有很好的疗效和安全性。这种药物的巨大治疗潜力使之有着许多广泛的应用，特别是在皮肤病学方面。但诸多应用适应证目前仍然缺乏公认，对药物的稀释、剂量和随访以及重复治疗的时间都缺乏标准方案。此外，对注射技术仍然存在争议。
二
-方法-
在PubMed上检索年～年7月的文献，以“肉毒毒素皮肤病学”、“肉毒毒素治疗”、“肉毒毒素超适应证应用”等术语检索到了这些文章，并对与每种适应症相关的研究进行了深入的研究。
瘢痕疙瘩和增生性瘢痕瘢痕疙瘩和增生性瘢痕是伤口愈合过程的异常反应。这些疤痕的特征是不规则生长，伴随过多的胶原形成，并对患者产生美容和功能上的困扰。有观点认为，影响皮肤瘢痕的最终损害美容的一个主要因素，是在愈合阶段作用于伤口边缘的张力。年，Gassner等认为注射肉毒毒素可能使皮肤缺损附近的肌肉瘫痪，从而可减轻伤口边缘上的反复进行的牵拉力，进而减轻疤痕疙瘩，达到优异的美容效果。注射方法为，2-3次注射，即第一次和在间隔1个月后，均注射肉毒毒素（2.5U/立方厘米，每次1次注射不超过U），可以根据病情考虑在第二次注射后3个月进行再次注射。表1总结了所有关于将肉毒毒素应用与的瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕的研究。
Hailey-Hailey病Hailey-Hailey病（HHD）或家族性良性天疱疮是一种慢性常染色体显性棘皮皮肤病，其特征在于出现扁平的水泡和身体摩擦部位的糜烂，它可由于局部温热、出汗和细菌定植而加重。所有这些局部因素可以加剧角质形成细胞之间的凝聚力的丧失，从而增加了间质区域的损伤，病损主要部位是腋窝和腹股沟褶皱。
Lapiere等于年对多次常规治疗失败后的HHD患者，首次成功应用了肉毒毒素治疗。作者认为，肉毒毒素注射液的成功与减少汗液产生有关，从而减少了引发微生物生长的水分。Konrad和Petersen比较了肉毒毒素与激光治疗（铒:YAG激光）。年，KangandYoon证实了肉毒毒素在顽固性HHD病例中的治疗作用，他们治疗的腹股沟和腋窝皱褶达到了6个月的缓解……这些报道显示了肉毒毒素治疗在HHD中的疗效，但注射方案和再次给药的时间是各有不同，尚未完全确立标准治疗方法。最近，Bagherani和Smoller提出了更强力的研究结果，确认了肉毒毒素在HHD治疗中的作用;进一步的研究将进行提出注射肉毒毒素的共识和协议。表2总结了关于使用肉毒毒素治疗HHD的各个研究。
线状IgA大疱性皮肤病最近的文献中仅有1例肉毒毒素对某17岁的线状IgA大疱性皮肤病患者的报道。以每天毫克氨苯砜（dapsone）达到了有效治疗，但在3年后，在无任何中断或减少药物的情况下，患者突然出现了水泡，主要位于腋下。基于出汗可解释出现病变发生于腋下的推测，作者决定将肉毒毒素注射于腋下。注射50U的肉毒毒素3周后，可观察到治疗的有效性，所以在另侧腋下也进行同样治疗，达到6个月的缓解期。由于对此疗效极为满意，患者要求接受此新疗法。
遗传性皮肤病·Weber-Cockayne型单纯型大疱性表皮松解症
Weber-Cockayne型单纯型大疱性表皮松解症(EBS-WC)是由表皮基质层中的角蛋白中间丝5和14遗传突变引起的摩擦创伤后复发性水泡破裂，特别是在位于手和脚部。在夏季和温暖气候，患者病情恶化，可能是由于多汗所致。年，Abitbol和Zhou决定对罹患EBS-WC的43岁女性应用肉毒毒素治疗，她患有多发性水疱、皮肤糜烂和双脚底部的硬皮。一只脚注射U的肉毒毒素，另一只脚注射生理盐水，随访3个月，可观察到治疗侧的水泡形成减少。在EBS中应用肉毒毒素注射治疗，此病例报道虽为仅有的一例，但有望促进进一步的研究和应用。
·毛囊角化病
使用肉毒毒素作为对毛囊角化病辅助治疗的首次报道可追溯到年，当时Kontochristopoulos等人成功治疗了一名59岁的患者的乳腺下区域的病灶。年的另一例在肛门生殖区严重受累的年轻患者，她每天服用阿曲汀10mg，并用抗菌和抗真菌药物控制伴发的感染，但生活质量仍然很差并有显著不适。在进行肉毒毒素注射（在每个腹股沟皱褶中为40U，每个肛门皱褶为20U）后3周，症状和临床病损均具有相当大的改善。
·先天性厚甲
先天性厚甲（PC）是一种罕见的遗传性皮肤病，受病变累及出现极度痛苦的指/趾甲肥厚和足底高度角化症（角质层）。环境温度高、夏季和出汗都可加重恶化此疾病，直至残疾。在年，根据这一现象，Swartling和Vahlquist对3例PC患者注射了肉毒毒素，治疗后不仅产生无汗效果，而且对减轻疼痛和其他不适，也有很大改善，阿曲汀（acitretin）治疗也可停止。1例患者可不再使用轮椅生活。Swartling和Vahlquist的经验使他们对14例患有EBS和PC的患者的足部水疱和痛性胼胝的患者，在接受肉毒毒素注射治疗后，进行回顾性评估。他们认为肉毒毒素可以通过抑制肽从感觉神经轴突释放，而影响皮肤中的伤害性C纤维，并且还抑制神经源性炎症。最近用肉毒毒素注射治疗的2例PC患者中，有趣的是，其中1例患者接受治疗5年，每6个月接受肉毒毒素注射一次，持续有效，因此她可以停止阿曲汀治疗并计划怀孕。
化脓性汗腺炎化脓性汗腺炎（HS;也称“反常性痤疮”，Verneuil病）是一种具有多次爆发的炎性、令人衰弱的皮肤病。它可形成窦道、瘘和瘢痕。患有HS的患者有严重不适和心理负担。虽然化脓性汗腺炎可能主要不是大汗腺疾病，但潜在的治疗靶点仍然是腺体。
在年，首次报道了对腋下HS成功用肉毒毒素治疗，10个月完全没有症状。在年，Feito-Rodriguez等人也报道了对一名7岁女孩的治疗。这种疾病对所有的局部用药和全身用药都有顽固的抵抗，可有部分缓解，但停止治疗后即可早期复发。对每一侧注射了40U肉毒毒素，达到了6个月的完全缓解。复发后，再次治疗反应良好。Khoo和Burova对3例患者的治疗，证实了肉毒毒素治疗在HS中的疗效。其中一名是46岁的女子，受HurleyII期HS和累及腋窝和腹股沟的多汗症的影响，对常规治疗抵抗，既往因脓肿接受外科手术引流。在3年中她腋下注射了4次50U的肉毒毒素治疗，首次治疗3个月，她表现出良好的临床反应，第二次治疗后获得了完全缓解。另外2例接受肉毒毒素的HS患者也显示了潜在的治疗作用。
肉毒毒素影响HS的疾病的确切过程和机制尚不清楚。众所周知，在湿润的环境下，特别是在腋窝和腹股沟皱褶处，对繁殖细菌提供了理想的条件，也是HS的易感因素。肉毒毒素对减少汗液的作用，可以减少皮肤菌群的数量并降低其潜在的促炎作用。以前，HS被认为主要是大汗腺的疾病，但最近的研究表明，需将HS作为滤泡性上皮病。实际上，关于肉毒毒素治疗效果的第二个假设，就是它可以防止滤泡内物质通过真皮的破裂和扩散，而它通常会促进炎症和窦道形成。表3总结了应用肉毒毒素对HS进行的所有研究。
水源性掌跖角化病水源性掌跖角化病（AKD）是一种罕见的病症，当手掌和足底浸泡在水中后，会形成半透明的白色和增厚的卵石样改变。AKD的患者主诉有皮肤绷紧感、瘙痒和轻度疼痛。既往报道了3例用肉毒毒素注射治疗的AKD。
首例应用是在年，为一个35岁的女士，病史2年，手接触水5分钟后就会有不适感。她还患有腋窝和手掌多汗症，使用氯化铝治疗不成功，且疾病累及脚掌后，患者接受了在手掌注射肉毒毒素治疗，治疗持续5个月。其他2例均报道于年，他们对肉毒毒素治疗均有良好反应。Bagazgoitia等认为，患者对肉毒毒素产生的优异反应，可能是由于外分泌腺和汗液参与AKD的发病机制。
脱发·斑秃
斑秃（AA）是一种常见的皮肤病，它表现为头皮、眉毛、胡须上的无毛发脱落的斑块，但它较少发生在其他皮肤区域。自身免疫假说是最常见的理论，但AA的病理生理学似乎颇为复杂。
在年，Paus等人证明，P物质（SP）可能在控制头发生长的神经机制中发挥作用。他们提出了毛囊的上皮-间叶细胞-神经外胚层系统相互作用的学说。基于这些资料，Rossi等表明了降钙素基因相关肽（CGRP）的减少和AA患者中头皮活检中的SP水平降低，并认为这可解释斑秃患者的基地微血管血流降低。
首例用肉毒毒素注射治疗斑秃症的是一名34岁的女性，患有头皮烧灼性疼痛，触觉刺激诱发痛，类似于AA的局部脱发。各种治疗无效，对患者的降眉间肌、皱眉肌、额肌、颞肌、头夹肌、枕肌、斜方肌注射了肉毒毒素(共U)。注射后10天起效，疗效持续了6周，3个月后，患者接受第二次治疗，使用相同的剂量。60天后患者疼痛完全缓解，并有明显的头发再生。8周后用肉毒毒素进行再次治疗，达到相似的疗效。
Cutrer等人在年对其他3个类似案例进行了报道。Irimia等在年证实了肉毒毒素治疗对头痛秃发的疗效。对肉毒毒素在该疾病的治疗效果提示了亮种常见病理生理学现象。对斑秃头皮的活检显示，毛囊周围有淋巴细胞浸润，神经纤维密度降低，包括SP阳性和CGRP阳性纤维。这些情况在注射肉毒素后发生了可逆性改变。年，Cho等对7名AA患者进行了10U肉毒毒素皮内注射，效果持续3个月。结果令人沮丧，所以作者得出结论，肉毒毒素治疗不影响AA的毛发生长，但并不排除在某些恰当的阶段使用肉毒毒素，可改善AA的严重程度。
·雄激素性脱发
这种形式的脱发仍是一种颇具挑战性的疾病，无论男性或女性均可受其影响，其脱发具有特定的模式。在年，Norwood/Hamilton等级II-IV的50名男性受试者（19-57岁），在头皮周围的肌肉中接受了U的肉毒毒素（5U/0.1mL）注射，包括额部、颞部、耳前和枕部肌肉总共30个部位的注射。首要观察结果是头发生长数量的变化，其次是对脱发情况的观察。
结果可见在48周时头发数量显着增加（18％）。据认为，对雄激素性脱发持续使用肉毒毒素与低氧环境相关的头发生长稀疏有关。血流是保持毛囊健康的主要决定因素，Goldman等人证明了男性型秃发的头发稀少区域微血管缺乏。肉毒毒素注入头皮后，可减轻穿孔支血管系统的压力，增加血流量和氧浓度。因此，睾酮的酶转化为二氢睾酮是氧依赖性的，因此当氧含量较低时，利于此种转换；而在高氧含量的环境中，更多的睾酮转化为雌二醇。
银屑病神经系统对银屑病中的作用，已经被多个研究所证明，在银屑病局部皮肤中，神经纤维密度较高，感觉神经来源的CGRP和SP的水平也增高。因此，临床上观察到银屑病在失去神经支配、神经功能或神经系统损伤丧失之后可获得缓解，这些现象都支持这一假说。
肉毒毒素抑制神经衍生的CGRP和SP释放，这可能解释了注射肉毒毒素后银屑病逆转改善的现象，Zanchi等人曾报道采用此方法治疗银屑病。Ward等使用成年KC-Tie2小鼠（牛皮癣样皮炎的鼠模型）证明，与安慰剂组相比，在棘皮症进行肉毒毒素的皮内注射可导致显著的改善，并减少皮肤淋巴细胞浸润。然而，临床报告和观察性研究在文献中还很少出现报道，也缺乏安慰剂对照研究。Zanchi等报道对15例患者进行肉毒毒素注射，获良好效果，银屑病获得逆转，该研究结果是以患者自我评估（VAS量表为瘙痒和疼痛）以及红斑和浸润的照相评估。因此，Chroni等对此研究提出了诸多批评，如缺乏定量测量以评估改善状况（例如PASI评分）或对治疗前后进行组织学评估。该作者认为肉毒毒素在减少局部出汗，如HHD（或家族性良性慢性天疱疮），可产生有益的效果，肉毒毒素的效果可能是减少出汗所致。然而，患者也称疼痛和瘙痒也均有减轻，这可能是由于肉毒毒素阻断致神经神经肽释放所致。表4总结了各研究报道。
感觉异常性腰背痛感觉异常性腰背痛（NP）是一种难以治疗的，不明原因的感觉性单神经疾病，通常会影响背段D2-D6皮肤。患者主诉瘙痒、疼痛、感觉异常、感觉麻木和/或感觉过敏、烧灼感。临床上，NP受累区域出现棕色斑块且伴有抓伤；NP主要发生于老年患者，或脊髓神经受压的肌肉骨骼节段。
在年首次报道了2例以肉毒素治疗NP。在年，Wallengren和Bartosik治疗了6例受NP或神经性瘙痒的患者，改善不明显。迄今为止，有关应用肉毒毒素作为NP治疗，只有一项双盲随机临床试验。在发表于年的这项研究中，Maari等入选20名对局部治疗耐药的患者，随机分为两组：肉毒毒素或生理盐水作为安慰剂。以VAS量表评估瘙痒症的改善情况。统计分析显示在第8周时，肉毒毒素和安慰剂组瘙痒的VAS差异无显著意义。表5总结了本文描述的所有研究案例。
面部红斑和潮红最近数个报道表明肉毒素对面部红斑和潮红可能有治疗作用。文献中有令人兴奋的研究报道，同样也有令人失望的结果，在年Odo等人对60名受该疾病影响妇女注射肉毒素治疗的研究（头皮、脸部、颈部和胸部），对照组以同样容积的生理盐水注射。该研究的目的是减少更年期潮热的不适。用Minor试验检测出汗区域，患者每日记录并保存所有信息：潮红、强度、发作次数、受累范围。在天时随访，病人报告过度排汗有复发，但症状比治疗前减轻。在对照组中，出汗的平均强度以及平均潮红次数无显著差异。肉毒毒素治疗组患者在注射60天后，用淀粉碘测试未检测到染色，在治疗后天，症状恢复到治疗前水平。虽然这些结果令人满意，作者承认该研究尚存一些局限性：难以检测和处理好所有潮红区域的皮肤，因为出汗减少或完全被阻断，接受肉毒毒素注射的患者不可能区分潮红发作。最近，Geddoa等人[83]将肉毒毒素注射到22例患者的颈部和/胸部，进行了单支无对照的研究，以DLQI（皮肤疾病生活质量指数）调查问卷，20名患者（90.9％）报告立即改善，几乎完全解决他们的潮红现象，剩下的2名患者接受了再次治疗，并获得类似疗效。在注射后第4周随访时，患者的生活质量明显提高。肉毒毒素似乎也是治疗红斑痤疮患者的难治性红斑和潮红的有效治疗方法，如Park等人所报道的2例病例。但是对肉毒毒素的这种最新应用尚存争议，已发表的研究结果对疗效报道不一。实际上，对红斑和潮红这种短暂的主观的征兆，也难提出客观评估的措施。此外，重要的是，这些最新的研究随访时间很短，有关远期疗效和安全性的数据很少。表6总结了所发表的有关以肉毒毒素治疗潮红和红斑治疗的研究。
油性皮肤年，Shah发表了对20名患者面部（“T区”）皮内注射肉毒毒素的安全性和主观疗效的回顾性分析。患者对皮脂产生的改善和毛孔大小的减少感到满意。但这些初步数据缺乏对皮脂产生的客观测量，启发了对Rose和Goldberg的前瞻性研究，他们的研究目标是评估在前额部皮内注射肉毒素对油性皮肤的安全性和有效性，研究人员观察到皮脂产生显著下降，91％的患者感到满意。由于神经系统和乙酰胆碱对皮脂腺的作用尚不清楚，所以皮内注射肉毒毒素导致皮脂产生减少的机制也不明了。可能是皮脂腺中的立毛肌和局部毒蕈碱受体，是肉毒毒素神经调节作用的靶标。因此，为了有效的治疗，注射技术和部位对于获得良好疗效至关重要。目前还需要进一步的研究来确定对油性皮肤的最佳注射技术、应用剂量和毛孔扩大的问题。
雷诺现象雷诺现象（RP）被认为是四肢血管对寒冷和应激情绪的夸张性生理反应。典型的RP表现为皮肤颜色变化的三个阶段：从苍白（血管收缩）到青紫（缺血期），至最终为红色（反应性充血）。RP可以是原发性或独立性疾病，也可见于系统性硬化症（SSc）或其他疾病（继发性RP）。
首次应用肉毒毒素治疗RP是在年，治疗了2例RP患者。在年，VanBeek等治疗了11例伴有结缔组织病的血管痉挛。在这些令人鼓舞的报道之后，Neumeister等发表了一项针对19名Raynaud患者注射肉毒毒素治疗手指缺血性疼痛的回顾性研究。这19例患者中，有16例患者的疼痛立即缓解，13例立即改善，另外3例患者在1～2个月内疼痛逐渐减轻。手指上的慢性溃疡在60天内愈合。
目前，将肉毒毒素用于RP治疗的唯一的随机对照试验，是由Jenkins等人报道的，10名患者随机分组，任一只手接受肉毒毒素注射，而对侧手注射生理盐水作为对照，该研究的主要结果是指腹温度。作者报道，用肉毒毒素治疗后6周，治疗组指腹温度显著增加。Fregene等比较了不同的注射部位（手腕，手指神经血管束，掌骨的远端部分），发现疗效没有显著差异。在某些研究报告中，并没有区分原发性RP或继发性RP。Motegi等人进行的前瞻性研究系列是独一无二的，因为它纳入了10例SSc有RP现象的患者，并对其用肉毒毒素治疗。所有总结于表6的研究，只有少数患者完全缺乏标准化注射方案和结果。因此，某些作者没有宣称RP与SSc或其他疾病共存，在评估肉毒毒素疗效方面会造成偏倚。表7总结了这些研究。
汗疱疹汗疱疹或出汗不良性性湿疹是手掌和/或足底的常见的复发性囊泡性疾病。这种情况的发病机制尚不清楚，但是目前认为是遗传性过敏症或接触性皮炎的表现。最重要的诱发因素是潮湿的工作环境、出汗和腺管闭塞。患者戴手套或穿鞋时会感到疼痛、瘙痒、灼热感和不适，细菌和/或真菌感染很常见。
Swartling等人观察到用肉毒毒素治疗手掌多汗症的患者后，手部湿疹可以得到改善。年，他们发表了对10例患者的试验结果，双手汗疱疹皮炎，一只手注射肉毒毒素治疗，另一只作为对照。10例患者中有7例报告疗效良好或非常好。
Wollina和Karamfilov进行了一项前瞻性并行对照临床初步研究，对6例病情严重的患者，双手局部应用皮质类固醇再加上U肉毒毒素皮内注射，可见皮肤瘙痒和水疱迅速得到改善，这解释了肉毒毒素对汗疱疹治疗功效，不仅是因为它具有止汗作用，而且能抑制SP。
年，有2例因手掌多汗症而接受肉毒毒素注射的患者，手掌汗疱疹也得到改善。但目前对足底汗疱疹应用肉毒毒素还缺乏研究，这可能与足底多汗症（疼痛，足底面积宽度，需要更大剂量的肉毒素以及相关成本提高，更少的功效）研究所遇到的局限性一样。此外，作者并未解释为何用于汗疱疹时，稀释肉毒毒素的方法与手掌多汗症治疗方案不同。目前所报道的研究中，没有安慰剂对照试验。所有这些研究总结于表8中。
色汗和腋臭色汗是罕见的病症，其特征是分泌色素沉着的汗水，可以是黄色、绿色、蓝色或黑色，这种疾病通常会影响面部或腋窝。因此很容易理解这种疾病对患者的生活质量的严重影响。这种情况是原发性大汗腺分泌性疾病还是外分泌腺疾病仍然有争论。
Wu等在首次应用肉毒毒素治疗成功后，提出了大汗腺相关的发病机制，尽管传统上认大汗腺分泌腺对胆碱能刺激无反应，对肉毒毒素也无反应。相反，Matarasso认为色汗症与外分泌腺疾病完全符合，肉毒毒素治疗也有良好疗效。
Beer和Oakley治疗了1例62岁女性腋窝色汗症患者，达到完全缓解，患者非常满意，每年两次定期接受治疗。Tato等人报道，对于面颊色汗症的患者，肉毒毒素治疗仅可在部分程度上令人满意，这可能是由于肉毒素的稀释度较大所致。
肉毒毒素在治疗这种罕见但令人非常尴尬的疾病中的疗效，并不能解释其发病机制，但从目前资料看，对患者治疗很有效。对面颊部的治疗，稀释度和剂量需要标准化以获得最佳效果，而又可避免对眼部注射的风险。表9总结了所有研究报告。
腋臭是一种由大汗腺分泌物和细菌相互作用引起的体味。在年，He等对67例腋臭患者每只腋窝注射了50U的肉毒毒素，以后每个月注射一次。作者报道在73.1％（49/67）的患者中消除了恶臭，出汗严重和恶臭有密切相关性，可以用肉毒毒素治疗。恶臭和出汗是肉毒毒素治疗的主要指标。
生殖器恶臭是另一个令人窘迫的问题，无论男女患者，这对他们的生活质量有很大的影响。生殖器恶臭的病因往往是由于生殖器皮肤或阴道粘膜的细菌感染所致，但在某些情况下，局部的汗液和某些类型的细菌相互作用也是此恶臭的原因。Lee等报道了一个独特的女性患者的案例，她患有数年生殖器官恶臭，但抗菌肥皂、香水和抗菌药物都不能成功地治疗，她没有阴道或宫颈感染的征象。在40个不同部位注射肉毒毒素（每点2.5U/0.1mL）后，生殖器区气味显著降低，疗效期维持了9个月。
小汗腺痣先天性小汗腺痣（EN）是一种罕见的皮肤错构瘤，其组织学特点是汗腺的数量和/或大小增加，无血管增生。后者是它与其他疾病（如，血管瘤性小汗腺错构瘤）的不同之处。在临床上，它多出现于前臂，不伴有皮肤异常，但局部区域可有多汗。所累及的区域和多汗症的本质影响着治疗决策：局部用药或手术切除是最常见的治疗方法。
Honeyman等报道一例12岁的女孩，先天性右手腕EN，对局部止汗剂耐药，且因病灶的大小和部位而不宜手术切除，患者的多汗症的影响其社会和学业，故决定注射肉毒毒素，1年后出汗显著减少，患者的生活质量得到了提高。在年，Lera等治疗了前臂EN的患者；患者的生活质量很差，多汗症严重程度为（HDSS）3分（严重）。对患者病区注射肉毒毒素（共U）。48小时后出汗减少，第3周的效果达到最大。HDSS评分下降至1（轻度多汗症）。9个月后因为多汗复发，再次接受肉毒毒素治疗。肉毒毒素注射疗对出汗性血管瘤也是有效的。尽管这种情况很少见，但这些治疗方案对患者来说非常重要。表10总结了3例文献报道。
带状疱疹后遗神经痛带状疱疹最常见的并发症是带状疱疹后遗神经痛，这是慢性和令人痛苦的疼痛，且非常难以治疗。常见的治疗方法有：非甾体抗炎药、加巴喷丁、阿片类药物和三环类抗抑郁药以及局部麻醉药，但所有这些药物可能都不能奏效。Xiao等人在年进行了一项随机临床试验，纳入了60个带状疱疹后遗神经痛的受试者。作者比较了肉毒毒素与利多卡因和安慰剂（生理盐水）的镇痛作用。在治疗组中，患者报告VAS疼痛明显减轻，且高于对照组。有意思的是，对于这种适应症，肉毒毒素不仅可以皮下注射，而且还通过皮内注射，注射方式可以为棋盘格或扇形，也可在超声波引导下施用。注射肉毒毒素可能会减少伤害性感受物质，对于慢性神经性疼痛，其镇痛潜力是减轻患者病痛最重要的方法之一（表11）。
三
-结语-
肉毒毒素在许多各种不同的皮肤病治疗中的巨大潜力（见下表）。虽然目前，我们不知道肉毒毒素的治疗作用的分子和病理生理机制。从临床的角度来看，明显的是这许多疾病都与皮肤皱褶有关（皮褶银屑病，HHD，HS），在注射肉毒毒素后可以得到改善，可能与其减少汗液、降低细菌污染和浸渍有关。进一步研究应着重于肉毒毒素在神经肽的调节中的作用，以及它与神经免疫系统的联系，这样才能更深入地理解其治疗潜力。肉毒毒素的应用局限性主要是由于成本高昂（又悲伤地想到了涨价20%……），因为其安全性已经非常好，患者对注射肉毒毒素的耐受性也很好。肉毒毒素的大多数适应证外应用是针对慢性疾病，那么可以在多久的时间内可以重复注射肉毒毒素，而不发生风险或后遗症？有没有可能发生药物的快速耐受性？肉毒毒素具有免疫原性，它可能导致抗体的产生，或许会发生抗体中和反应，但也可能不会发生。许多因素可以影响其免疫原性：产品因素、毒素成分、结合蛋白，还有治疗相关的因素。肉毒毒素的免疫原性可能与注射剂量有关。某研究报告称，形成中和性抗体的患者，需要更高和更频繁的剂量来维持治疗效果（快速耐受性）。注射频率可能与免疫原性相关，因此延长注射间隔是合理的，需权衡预期的临床疗效持续时间和产生中和抗体的风险。最后，期望能对于各种适应证的剂量方案，以及用于各治疗方案注射技术标准达成共识。
表12.肉毒毒素在皮肤科的超适应证应用
参考文献
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