结直肠癌靶向治疗相关性皮肤毒性反应

作者

ChristopherUrban1,MilanJ.Anadkat2

1WashingtonUniversityofSt.LouisSchoolofMedicine,Washington,USA

2WashingtonUniversityDivisionofDermatology,S.Euclid,CampusBox,St.Louis,MO,USA

翻译

刘洁薇，邱萌

审校

苗琳

目前，有三种靶向药物被批准用于结直肠癌的治疗，包括表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂——西妥昔单抗和帕尼单抗，以及多激酶抑制剂瑞戈非尼。了解和识别这些药物的常见皮肤毒性表现，对于有效处理相关临床症状，以及预防由此导致的永久性停药，具有重要意义。

EGFR抑制剂

西妥昔单抗和帕尼单抗是通过静脉使用的抗EGFR单克隆抗体，在年首次被FDA批准用于转移性结直肠癌，并在年被获准仅用于KRAS野生型的有EGFR表达的转移性结直肠癌一线治疗。帕尼单抗在年首次被FDA批准用于治疗EGFR表达的转移性结直肠癌。

EGFR抑制剂的最常见皮肤毒性反应是发生痤疮样皮疹，其典型表现为毛囊的无菌性小脓疱及丘疹，通常分布于面部、头皮，以及上半躯干部（图1-3）。继发性感染也很常见，但必须通过细菌培养加以证实。皮疹的组织病理学表现为毛囊炎，通常在毛囊部位有中性粒细胞富集和毛囊周围淋巴细胞浸润。需要注意的是，这种皮疹与痤疮类似（因此被称为“痤疮样”），但实际上不是同一疾病。与痤疮不同的是，此种皮疹没有粉刺，外用维甲酸类药物对此无效，而这两大特征正是寻常痤疮的诊断依据。此外需要与EGFR抑制剂所致痤疮样皮疹相鉴别诊断的疾病还主要包括皮质类固醇导致的痤疮，以及由细菌或真菌所致的感染性毛囊炎。研究已发现痤疮样皮疹的发生与EGFR抑制剂的临床疗效有正相关性，因此，正确处理这种皮肤反应且尽可能避免停药，就显得尤为重要。

图1EGFR抑制剂治疗导致的面部痤疮样皮疹。

图2EGFR抑制剂治疗导致的背部痤疮样皮疹。

图3EGFR抑制剂治疗导致的胸部痤疮样皮疹。

由美国国家癌症研究所制定的常见不良反应评价标准(CTCAE)将痤疮样皮疹的严重程度分为1到5级（见表1）。

现已有多项研究致力于探寻EGFR抑制剂所致痤疮样皮疹的发病机制。EGF受体表达于角化细胞，该细胞分布于表皮的基底层、基底上层以及毛囊外层，EGFR通路的激活可促进角化细胞的存活和增殖。Han等发现，当西妥昔单抗阻断EGFR时，患者的痤疮样皮损中有包括白介素-1α、肿瘤坏死因子-α以及干扰素γ在内的多种细胞因子表达上调，从而可能导致真皮层的炎性反应。此炎性反应的特征为首先中性粒细胞炎性浸润，继而毛囊增生和阻塞，最终导致丘疹性脓疱样皮疹。与寻常痤疮的发病机制不同，后者是以粉刺形成后继发炎症为特征。两者的这种机制区别解释了为什么外用甾体类药物对于西妥昔单抗引起的严重丘疹脓疱疮有效，但反而会加重寻常痤疮的症状。

绝大多数使用西妥昔单抗或帕尼单抗（高达90%）的患者会在治疗初期的两周内发生痤疮样皮疹（2,3）。Tol等报道了一项III期临床研究，观察在含有卡培他滨、奥沙利铂和贝伐单抗的联合治疗方案中加用西妥昔单抗的毒性反应（4）。对照组仅有7/例患者出现了痤疮样皮疹，而西妥昔单抗组有/例患者发生了痤疮样皮疹，其中的50例达到3/4级。使用帕尼单抗的患者较西妥昔单抗有更高的痤疮样皮疹发生率，但两药临床疗效相似。Douillard等报道了一项在持续输注氟尿嘧啶/亚叶酸钙和奥沙利铂(FOLFOX4)的方案中加或不加帕尼单抗的III期临床研究（5）。在单用FOLFOX4的例患者中，仅10例出现了皮肤毒性，而在帕尼单抗联合FOLFOX4组，例患者中有例都出现了皮肤毒性。

年，Perez-Soler和Saltz首次报道了EGFR抑制剂所致痤疮样皮疹可作为预测疗效的替代标记（6）。此种相关性仅存在于EGFR抑制剂所致的痤疮样皮疹中，EGFR抑制剂引起的其他皮肤毒性，如后面将要讨论的甲沟炎、毛发和指甲改变以及干燥症等不能作为疗效判定的指标。大多数研究表明痤疮样皮疹的发生与EGFR靶向治疗的抗肿瘤疗效以及患者的生存均成正相关。既然该皮肤毒性与临床疗效相关，如何避免因皮肤毒性停用EGFR抑制剂并加以积极治疗使患者平稳度过该副反应，就变得尤为重要。为了对患者因EGFR抑制剂而产生的皮肤毒性进行更好地评估和指导，Jatoi等对EGFR抑制剂所致皮疹是否会导致患者死亡进行了分析（7）。研究者回顾总结了个皮疹发生率在50%以上临床研究，共纳入8,例患者，结论是没有皮疹相关性死亡的发生。

除了EGFR抑制剂所致的生理症状，一些研究者还强调了皮肤毒性导致的心理和情绪反应。Romito等对80例晚期结直肠癌患者在使用西妥昔单抗的过程中因皮肤反应产生的心理影响进行了研究（8）。有41%的患者声称存在皮疹所致的心理障碍。当被问及皮疹是否会影响患者外出公共场所的意愿时，22%患者选择了“非常影响”，25%患者回答“多少有些影响”。除了对外表的影响，皮疹导致的心理和生活质量受损很大程度来自于皮肤的烧灼感、刺痛感以及瘙痒等躯体症状（9）。因此，显而易见，治疗EGFR抑制剂所致皮肤毒性不仅能让患者继续抗肿瘤治疗并可能由此延长生命，同时也能显著改善他们的生活质量。

不少作者回顾了EGFR抑制剂所致皮肤毒性的治疗措施。Jatoi等开展的随机、双盲、安慰剂对照研究中，65例患者随机进入四环素治疗组（mg口服一天两次，连用28天）或安慰剂组（10）。监控时间为治疗期的四周及治疗后四周，主要监控目标为比较两组2级或以上的皮疹发生率。该研究发现口服四环素不能显著降低EGFR抑制剂所致皮疹的发生率或严重程度。随后，Scope等在年进行了出现西妥昔单抗所致痤疮样皮疹的患者口服米诺环素的随机双盲对照研究（11）。48例患者按1:1随机分配到米诺环素组或安慰剂组，共接受8周的治疗。在治疗的第1-4周中，治疗组总体面部皮损数目均显著低于安慰剂组。在第4周，米诺环素治疗组中到重度皮疹的发生率低于安慰剂组，而在第8周，两组总的面部皮损数均减少。米诺环素组中没有患者因为痤疮样皮疹而停用西妥昔单抗，而在安慰剂组有4例患者因3度皮疹而不得不中断治疗。此外，有研究也观察过外用他扎罗汀的疗效，但他扎罗汀无法控制痤疮样皮疹的症状，反而会引起显著刺激感，这一研究再次印证了该皮疹对药物的反应与传统的寻常痤疮不同。

DeNornha等对使用厄洛替尼和西妥昔单抗治疗的肺癌和结直肠癌患者的皮肤副反应治疗方法进行了回顾总结（12）。他们提出了一套处理这类患者的治疗流程。自患者开始EGFR抑制剂治疗即开始使用日常防晒剂、温和的皮肤清洁剂以及润肤霜。出现轻度痤疮样皮疹的患者则外用抗生素和过氧化苯甲酰；出现2至3级皮肤反应的患者即开始口服多西环素或米诺环素（mg/天）。如果患者口服抗生素无效，则建议其口服低剂量异维a酸，对于伴瘙痒的患者推荐使用抗组胺类药物。在作者报道的这19例患者中没有出现因为皮肤反应而停用EGFR抑制剂治疗的情况；除一例外，所有患者在服用口服抗生素后症状均改善，其中42%的患者的皮疹完全消失。

Lacouture等开展了一项关于帕尼单抗所致皮肤毒性的随机研究(STEPP)，以评估使用帕尼单抗的患者使用多西环素的预防或治疗性的作用（13）。所有患者在化疗起始即接受标准方案的治疗，包括每日使用润肤霜、防晒霜以及外用类固醇类药物。48例患者接受了预防性口服多西环素mg一天两次的治疗，而其余47例患者则在皮肤毒性出现后才使用。在总共6周的治疗时间里发生2级皮肤毒性的患者比例，预防组为29%，而治疗组为62%。预防组患者对多西环素治疗耐受良好，且生活质量的影响程度更小。

Requena等报道了3例使用EGFR抑制剂后发生严重痤疮样皮疹的患者，经口服异维a酸治疗后达到症状完全缓解（14）。根据我们尚待发表的数据，我们同样运用口服异维a酸成功治疗了12例因EGFR抑制剂导致严重痤疮样皮疹的患者。

EGFR抑制剂还可能引起一些其他类型的皮肤毒性反应，如干燥症及疼痛性皮肤皲裂（见图4）。正如Han等的描述，EGFR抑制剂会导致角化细胞分化异常，致使丝聚蛋白和兜甲蛋白合成减少（15）。这两种蛋白正是皮肤表层组织——角质层的组成部分，参与保持皮肤的湿润和锁水。这些蛋白的表达降低可能是EGFR抑制剂相关干燥症的原因。Rodríguez-Murphy等观察到使用西妥昔单抗的43例患者中1/4不到的患者出现了皮肤干燥症，平均发生时间为治疗40天（16），其中3例在手足部位发生了疼痛性皮肤皲裂。然而实际上，干燥症的发生率要比上述研究报道的更加常见，这可能是因为上述研究没有设定足够长的随访评估时间。年，Osio等报道了一项观察长期使用EGFR抑制剂患者皮肤毒性反应的研究，16例患者随访时间为6至27个月，平均治疗时间为10个月，最终患者全部出现皮肤干燥症（17）。因此，所有患者都应该得到关于预防皮肤干燥的专业建议，包括温水洗浴，尽量减少香皂的使用（主要是腋窝、腹股沟和双足），以及每日使用足量润肤剂。在出现皮肤皲裂的患者，最好的治疗方式是立即使用超级生物胶进行皲裂的粘合。

图4EGFR抑制剂治疗导致的手指皮肤皲裂。

使用EGFR抑制剂的患者可能在2个月或以上的治疗后出现甲襞改变，其中最常见的是甲襞发炎（甲沟炎），以及甲周化脓性肉芽肿样皮损（见图5）。甲床发炎后，指甲可变得营养不良，或甲板从甲床翘起（甲剥离）。外伤不一定是导致以上改变的必要原因，但可能是恶化因素。手指甲和脚趾甲都可受累，其中大拇指是最易受累部位。受累指（趾）甲会感觉疼痛，并因功能受限导致日常生活不便。Rodríguez-Murphy等报道了43例使用西妥昔单抗的患者中就有2例出现了甲沟炎（16）。

图5EGFR抑制剂治疗相关的甲沟炎伴甲周化脓性肉芽肿样皮损。

甲沟炎通常是无菌性的，但却可能继发感染，因此，推荐进行皮损处的细菌培养以协助选择适合的抗感染治疗。Lacouture等在一项回顾性研究中报道了例使用西妥昔单抗的患者中有27例（17.7%）出现了甲沟炎（18）。共42份样品进行了细菌培养，全部培养出了微生物，其中31%培养出凝固酶阴性的革兰氏阳性菌，23%培养出金黄色葡萄球菌。因此，为尽量减少甲沟损伤，推荐穿着舒适合脚的鞋，经常修理指甲但避免修剪过度，以及在打扫清洁及做家务时戴手套保护。局部使用糖皮质激素以及抗炎剂量的四环素有助于改善甲沟炎；使用抗菌物质如稀释后的漂白剂或白醋等浸泡，可预防继发感染。

甲周化脓性肉芽肿性皮损在临床上表现为脆性血管组织增生，常伴出血。局部外伤可能会引起皮损的发生或恶化进而导致出血症状更加明显。Santiago等观察了14例使用EGFR抑制剂西妥昔单抗或厄洛替尼的患者，有5例出现了甲周化脓性肉芽肿，其中有4例同时伴有甲沟炎（19）。化脓性肉芽肿的平均发生时间为开始治疗后8周，可能需要采取一些医疗措施以消除多余的肉芽组织，治疗方式包括电烙法，硝酸银法和指甲拔除。

EGFR抑制剂可以引起患者毛发异常。患者可能出现多毛症，特别是眉毛和眼睫毛的增多（睫毛粗长症）（见图6）。此外，患者也可能出现疤痕性或非疤痕性脱发。

图6EGFR抑制剂治疗导致的睫毛粗长症。

皮肤的继发感染可以加重EGFR抑制剂导致的皮肤毒性反应（见图7）。目前已有一些致力于揭示这些感染病原学的研究。Amitay-Laish等观察了29例使用西妥昔单抗或厄洛替尼的患者，24例出现了丘疹脓疱疮（20）。研究者将这组患者按照发生丘疹脓疱疮的时间早晚分为2组：早期组有17例患者，中位发生时间为8天；晚期组7例患者，中位发生时间为天。金黄色葡萄球菌感染发生于早期组患者中的7例和所有晚期组患者。葡萄球菌感染的高发生率再次提示细菌培养对于评估和治疗EGFR抑制剂所致皮疹患者的重要性。该研究同样强调了当患者稳定使用EGFR抑制剂发生晚期丘疹脓疱疮时，应搜索致病性病原菌。Eilers等在使用EGFR抑制剂的例患者中发现84例在皮肤毒性发生部位有感染迹象（21）。细菌培养结果显示，50例为金黄色葡萄球菌感染阳性，12例为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌阳性。其他少见感染类型包括单纯疱疹、带状疱疹及皮肤真菌感染。在少数情况下，一些少见病原菌也可见于使用EGFR抑制剂的患者，如Bark等就报道了一例使用西妥昔单抗进行解救化疗的头颈部肿瘤患者合并了龟亚科分枝杆菌感染（22）。上述情况进一步强调了细菌培养的重要性，以发现可能对常规抗炎治疗无效的特殊病原菌。

图7EGFR抑制剂治疗中发生的皮肤继发性细菌感染。

物包括米诺环素50或mg一天两次，并观察包括头痛、眩晕、高敏反应以及药疹等副反应发生情况，一旦患者出现新的皮疹或其他药物副反应则立即停药。另一种可选择的治疗方式是多西环素50或mg一天两次，并观察胃肠道和光敏性的副反应。建议患者在进餐时服用药物和喝一整杯水，以降低多西环素的胃肠道副反应。当使用口服抗生素和外用甾体类药物后，皮疹无缓解或加重时，应该排除继发感染。对于排除了感染的难治性痤疮样皮疹，可口服异维a酸。若口服异维a酸不宜处方或限制使用，应在治疗初期向熟悉EGFR抑制剂相关皮肤毒性反应的皮肤科医生寻求帮助这将有益于治疗的进行。

瑞戈非尼

最新获准用于结直肠癌的靶向治疗新药——瑞戈非尼，是一种口服多激酶抑制剂，其靶点包括血管内皮细胞生长因子受体2、血小板源性生长因子受体β、成纤维细胞生长因子受体1、C-KIT、RET以及B-RAF（23）。目前，瑞戈非尼已被用于胃肠道间质瘤(GIST)、结直肠癌以及肾细胞癌的治疗性研究。除了与经典的多激酶抑制剂如索拉非尼和苏尼替尼相似的共性以外，瑞戈非尼还在结构上和生物学特性上具有独特性，老一代靶向药物发生肿瘤耐药后仍可使用瑞戈非尼。一项III期临床研究表明对伊马替尼和苏尼替尼耐药的胃肠道间质瘤，使用瑞戈非尼可较安慰剂延长中位无进展生存时间（24）。与之类似，在难治性结直肠癌治疗中，瑞戈非尼组的中位总生存时间为6.4月，而安慰剂组仅5月（25）。本文中我们将回顾此类多激酶抑制剂如索拉非尼和舒尼替尼的不良反应，以及目前为止发现的瑞戈非尼毒副作用。索拉非尼的作用靶点包括B-RAF、VEGF-2、C-KIT、Flt-3及PDGFR，它可以引起手足皮肤反应(HFSR)、甲下线形出血、脂溢性面部皮疹以及躯干和四肢的毛囊性皮疹。舒尼替尼的靶点包括VEGF-2，C-KIT，Flt-3以及PDGFR。该药与HFSR、甲下线形出血，毛发色素脱失、皮肤色素减退以及嗜中性皮肤病相关。

HFSR就被认为是多激酶抑制剂如索拉非尼和舒尼替尼的常见毒副作用之一，也可见于瑞戈非尼。多激酶抑制剂所致HFSR是一种特殊的皮肤反应类型，应该与传统细胞毒性化疗药物所致肢端红斑（也叫手足综合征和掌跖感觉迟钝）相鉴别。多激酶抑制剂导致的HFSR表现为肢端疼痛和感觉减退，但其症状通常比由化疗药物如5-氟尿嘧啶、多柔比星和胞嘧啶阿糖胞苷所致皮肤反应更轻微，水肿程度也更低。HFSR最具有特征性的表现是掌端和足底的过度角化（见图8，9），尤其以摩擦部位更为多见。据文献报道，在索拉非尼和舒尼替尼的治疗过程中有高达9%的患者出现了高级别的手足皮肤反应，表现为水疱和溃疡并导致功能受损（26）。Nardone等发现，这些药物所致手足皮肤反应对患者的健康相关生活质量评分有负性影响（27）。

图8瑞戈非尼导致的摩擦部位过度角化斑块。

图9瑞戈非尼导致的大拇指过度角化斑块。

使用瑞戈非尼治疗的转移性结肠腺癌的患者中，也有手足皮肤反应的发生。通常在治疗开始后的数周，在双足出现水疱性斑块或皮疹，以及在指尖出现触痛性增厚斑块，这些水疱、斑块和不适感常常发生在受力部位，如手指和脚趾的指（趾）腹部位最严重，从而影响患者日常生活。在一项瑞戈非尼治疗胃肠道间质瘤的临床研究中，Demetri等报道20%（26/例）的患者发生了手足皮肤反应（24）。在瑞戈非尼治疗结直肠癌患者的临床研究中，Grothey等在17%（83/例）的患者中观察到3级及以上的手足皮肤反应（25）。

处理HFSR是一件有挑战性工作，不过仍然有一些基本治疗原则可供遵循，包括穿着舒适合脚的鞋以及保护性的手套以尽可能减少摩擦和外伤。外用皮质类固醇类药物能尽量减少炎性反应。此外，使用含有角质软化成分如尿素和乳酸的霜剂，能够软化位于手足的增厚过度角化斑。减少瑞戈非尼的使用剂量也能减轻这种令人烦恼的副作用。与EGFR抑制剂所致痤疮样皮疹不同，瑞戈非尼所致HFSR皮疹或其他任何皮肤毒性与药物疗效之间无确切相关性。

脂溢性皮炎样皮疹也是包括瑞戈非尼在内的多激酶抑制剂时可能出现的皮肤毒性反应之一（见图10），通常可被外用药控制，低效能的皮质类固醇类药物如2.5%的氢化可的松软膏或酮康唑软膏可能有效。

图10瑞戈非尼导致的脂溢性皮炎样皮疹。

据Lopez等报道，一种滤泡样的皮疹也可能继发于多激酶抑制剂的治疗（28），临床上表现为皮肤出现红斑毛囊角化性丘疹（见图11），免疫组化显示为显著的滤泡增生。外用皮质类固醇类药物或角质软化药物可能有利于控制上述症状。

图11多激酶抑制剂治疗导致的红斑毛囊角化性丘疹。

在年，Dubauskas等报道了皮肤鳞状细胞癌和日光性角化病与索拉非尼的相关性（29），在例使用索拉非尼治疗的转移性肾细胞癌患者中，7例出现了皮肤鳞状细胞癌，2例为角化棘皮瘤型。在年，Breaker等报道了使用索拉非尼和舒尼替尼治疗肾细胞癌与发生皮肤癌的相关性（30），69例使用多靶点激酶抑制剂的患者中，5例使用索拉非尼的，2例使用舒尼替尼的患者出现了皮肤癌，其中5例为鳞状细胞癌，3例为基底细胞癌。在确诊皮肤癌前的中位治疗时间超过1年。图12显示的是在多激酶抑制剂的治疗过程中出现的鳞状细胞癌。BRAF抑制剂威罗非尼目前已被用于治疗转移性黑色素瘤，它同样可以激发鳞状细胞癌的发生，可能的机制是在日光照射后受损的角化细胞中激活了野生型RAF通路。因此，有必要对使用瑞戈非尼治疗的患者进行长期随访，以确定罹患类似皮肤癌的风险是否存在。

图12威罗非尼（BRAF抑制剂）治疗中发生的鳞状细胞癌。

上述发现强调了同类靶向化疗药物产生的特征性皮肤反应具有相似性，从而为新药物的副反应提供了预测依据。无论是肿瘤科医生还是皮肤病医生，了解这些皮肤毒性反应的特征性表现和治疗方法，更好地将上述靶向药物运用于结直肠癌的治疗，都是极其重要的。成功的皮疹治疗既可以保证肿瘤治疗的持续性，又能改善患者的生活质量，尽量减少这些挽救生命的治疗方式所致皮肤毒性反应作用，可以使抗肿瘤药物继续维持适当剂量和使用时间，以达到最佳疗效。

致谢

Urban教授没有与本文相关的利益冲突或经济受益。Anadkat教授曾被聘为ImClone,Bristol-MyersSquibb,Astra-Zeneca,Eisai,和Therakos公司的顾问和代言人。

声明：本文作者均没有与本文相关的利益冲突。

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